Il caso Wakefield e la capacità di ragionamento in medicina.

Pubblichiamo un articolo del prof. Paolo Bellavite, ematologo, epidemiologo e patologo generale, apparso su facebook l'8 aprile 2019.

"Condivido il video prodotto da Massimo Mazzucco sul caso Wakefield. Approfitto dell'occasione per riportare il capitolo su questo caso nella "memoria pro veritate" che inviai all'Ordine dei Medici di Treviso e alla Federazione dei Medici nel marzo 2017 in occasione del procedimento contro Roberto Gava. Questo testo concorda con quanto riportato da Mazzucco e approfondisce alcuni aspetti tecnici e scientifici. Serve anche a dimostrare che i colleghi di Treviso e della FNOMCeO "non potevano non sapere" come sono andate le cose.

Il caso Wakefield

Chi mastica qualcosa di vaccinazioni e medicina non può non avere sentito nominare, almeno una volta, Andrew Wakefield, gastroenterologo travolto da un mare di polemiche alla fine degli anni ’90 e primi anni 2000 per le posizioni che assunse sul legame tra vaccino antimorbillo e autismo, frutto degli studi da lui stesso condotti. Il caso Wakefield oggi viene perlopiù citato come un caso di frode scientifica e utilizzato dagli “anti-anti-vaccini” come un mezzo per screditare tutte le posizioni critiche verso i vaccini. D’altra parte, anche grazie a un recente film da lui curato, sta diventando un “eroe” dei movimenti anti-vaccini. Ma, come spesso accade in questi casi, quando il rumore si fa assordante si dimentica di fare quel lavoro, il solo utile, di riflessione ragionata basata sul buon senso, sui dati e sulle evidenze scientifiche.

Si dice che il famoso lavoro di Wakefield sia stato smentito, ma in realtà esso è stato ritirato per ragioni di comitato etico e poi Wakefield fu anche accusato di conflitto di interesse non dichiarato. Tutti sanno che questo è un problema serio nell’editoria scientifica e quindi il ritiro della pubblicazione può essere giustificabile. Ciò non coincide con la confutazione scientifica delle ipotesi poste nel lavoro stesso.

Nel febbraio del 1998 “The Lancet”, pubblicò un lavoro del Royal Free Hospital di Londra intitolato “Ileal lymphoid nodular hyperplasia, non-specific colitis and pervasive developmental disorder in children”, il cui primo autore era Andrew J. Wakefield (Wakefield et al., 1998). Lo scopo di questo lavoro era studiare una serie di bambini con diagnosi di ASD che manifestavano contemporaneamente sintomi gastro-intestinali, come diarrea e dolore addominale. In questo articolo Wakefield e colleghi descrissero la presenza di una forma aspecifica di colite in tutti e 12 i bambini che presero parte allo studio ed alcuni elementi ricorrenti li portarono ad ipotizzare un nesso causale con il vaccino anti morbillo-parotite-rosolia (MPR). Gli elementi a sostegno di questa ipotesi erano: 1. la maggior parte dei bambini (9 su 12) aveva iniziato a mostrare disturbi neuropsichiatrici dopo la vaccinazione MPR (8) o l’infezione da parte del virus del morbillo (1); 2. esistevano precedenti studi scientifici di altri autori che legavano l’insorgere sia di malattie infiammatorie intestinali sia di sintomi neuropsichiatrici tipici dell’autismo con l’infezione da morbillo o il vaccino antimorbillo o MPR. Pur esplicitando nel testo che i dati a disposizione non erano sufficienti per stabilire un nesso causale tra la vaccinazione e questa sindrome (autismo+enterocolite), gli autori suggerirono questa possibilità.

Nel 2004 quasi tutti i coautori del lavoro pubblicarono, sempre su The Lancet, una ritrattazione, in cui esplicitarono che si dissociavano da quanto loro stessi avevano scritto 6 anni prima e cioè dalla teorica possibilità di un nesso causale tra vaccinazione anti-MPR e autismo. Infine, nel 2010 (12 anni dopo la pubblicazione del lavoro di Wakefield e colleghi) la rivista The Lancet in un breve comunicato senza firma annunciò di aver ritirato il suddetto articolo. Per la massima precisione, il motivo che ha portato al ritiro della pubblicazione era che “ the claims in the original paper that children were “consecutively referred” and that investigations were approved by the local ethics committee have been proven to be false”. Da notare che in un comunicato ufficiale dell’ospedale dove si era tenuta la ricerca (indipendentemente dagli autori) si ribadiva la correttezza dello studio (Hodgson, 2004). Certamente, tra le motivazioni di Lancet NON vi era alcuna smentita della validità dei dati.

Altre e più infamanti accuse furono pubblicate con un’inchiesta del giornalista Brian Deer da parte di The Sunday Times, come quella di aver falsificato i dati anamnestici e i riscontri anatomo-patologici di quei bambini o di essere stato sovvenzionato da avvocati di famiglie che miravano solo a trovare un appiglio per ottenere risarcimenti milionari dalle autorità britanniche incolpando le vaccinazioni delle malattie dei loro figli. Wakefield poi smentì e querelò il giornale e il giornalista. Ad ogni modo, la notizia del ritiro dell’articolo da parte di The Lancet venne diffusa ampiamente dai mass media, inducendo a credere che lo studio fosse stato ritirato non per vizi di forma o scarsa chiarezza sulle autorizzazioni ai prelievi, ma per l’infondatezza delle conclusioni a cui era giunto.

In questo dibattito non è esente da interrogativi il ruolo dell’editoria. Il fatto è che GlaxoSmithKline - l’azienda multinazionale che produce il vaccino MPR all’origine della disputa - ha nominato nel suo Consiglio James Murdoch, magnate dell’editoria e dirigente del Sunday Times, lo stesso giornale che ha pubblicato l’inchiesta su Wakefield. Murdoch agisce come un membro del comitato di responsabilità aziendale di GSK, dove cura le pubbliche relazioni e precisamente "external issues that might have the potential for serious impact upon the group’s business and reputation" (The Guardian 2 febbraio 2009). In tale posizione, James Murdoch ha al fianco Sir Crispin Davis, CEO dei proprietari della rivista medica The Lancet. Per non rischiare di essere annoverato tra i fautori delle teorie complottistiche, chi scrive si limita a riferire i fatti senza commenti.

In realtà la storia, scritta da esperti indipendenti, è la seguente (Elliman and Bedford, 2007). Anche se i ricercatori hanno affermato nel lavoro originale che non avevano dimostrato un'associazione tra morbillo, parotite e rosolia e la sindrome descritta, ed un commento di accompagnamento al lavoro è stato fortemente critico di ogni ipotesi di un tale collegamento, la storia ha attirato molta attenzione nei media. Questo è stato in gran parte alimentato da un paragrafo nel comunicato stampa che accompagnò una conferenza stampa: "L'opinione della maggioranza tra i ricercatori coinvolti in questo studio supporta la continuazione della vaccinazione MPR. Il Dr Wakefield ritiene che la vaccinazione contro il morbillo, parotite e rosolia deve senza dubbio continuare, ma fino a quando questo problema non sarà risolto da ulteriori ricerche, sarebbe opportuno separare i tre vaccini in morbillo, parotite e rosolia e somministrare i tre componenti individualmente distanziandoli di almeno 1 anno".

Ciononostante, la fiducia del pubblico nel vaccino fu messa in dubbio e la diffusione del vaccino in Inghilterra scese al 79%, mentre alcuni genitori cominciarono a chiedere di avere i componenti di singoli antigeni.

Dal punto di vista scientifico negli anni successivi la ricerca ha continuato. Sintetizzando, allo stato attuale possiamo affermare che: 1) Gran parte degli studi epidemiologici escludono un’associazione dell’autismo con le vaccinazioni, per cui si può dire che, se anche tale associazione ci fosse, essa sarebbe molto rara e indimostrabile mediante studi caso-controllo. 2) Numerosi studi pubblicati da gruppi di ricerca diversi hanno confermato i dati sulla presenza di una forma aspecifica di infiammazione che colpisce il tratto gastro-intestinale in questi bambini, spesso configurando un quadro di enterocolite, a volte anche molto severa. 3) Altri studi hanno confermato il possibile nesso causale tra virus del morbillo, vaccinazione antimorbillosa o MPR da una parte ed enterocolite e autismo dall’altra (vedi oltre per riferimenti bibliografici), suggerendo che in qualche sottogruppo di bambini con DSA e disturbi gastrointestinali si dovrebbe indagare meglio il possibile nesso causale.

A differenza di quanto si sarebbe portati a credere leggendo i risvolti giornalistici del caso Wakefield, negli anni successivi il gruppo del ricercatore inglese continuò a pubblicare con successo, sempre indagando la correlazione tra virus del morbillo e malattie infiammatorie intestinali, anche a prescindere dalla vaccinazione, con una particolare attenzione alla caratterizzazione della disregolazione immunitaria di una nuova forma di enterocolite descritta nei bambini affetti da DSA. In particolare, il suo gruppo di lavoro dimostrò la presenza del virus del morbillo nella mucosa intestinale di 75 su 91 (82%) bambini affetti da DSA ed enterocolite, contro 5 su 70 (7%) bambini non affetti da DSA e indagati mediante colonscopia per sintomi gastrointestinali o per la presenza di malattia di Crohn o rettocolite ulcerosa (p<0,0001)(Uhlmann et al., 2002). Questi dati, dunque, confermarono in modo incontrovertibile l’esistenza di un’associazione tra virus del morbillo ed enterocolite nei soggetti con DSA.

Wakefield pubblicò ancora fino al 2006, continuando a studiare le caratteristiche immunologiche e i risvolti clinici di quella che ormai veniva definita “enterocolite autistica”. Confermando la veridicità dei dati riportati dal gruppo del Royal Free Hospital in quegli anni e anche successivamente, furono pubblicati numerosi altri lavori che confermavano l’esistenza di una disregolazione del sistema immunitario associata a malattia infiammatoria dell’apparato digerente nei soggetti con autismo (Jyonouchi et al., 2005) (Balzola et al., 2005) (Walker et al., 2016).

Sulla base delle attuali evidenze epidemiologiche, l’eventuale comparsa di autismo in associazione con la vaccinazione MPR è un fenomeno raro (per fortuna). Comunque, vista la gravità della malattia, la ricerca non deve fermarsi per ragioni “ideologiche” di alcun tipo. La ricerca, come per tutte le questioni legate alla eziopatogenesi delle malattie, riguarda la plausibilità biologica (in questo caso forte ma non assoluta) e le prove statistiche (in questo caso deboli ma non inesistenti).

Neurotossicità e immunotossicità dei vaccini
Che l’autismo possa essere causato anche dalle vaccinazioni ripetute (seppure raramente, come si è detto) è scientificamente plausibile. Tale plausibilità è legata al meccanismo della neurotossicità di componenti del vaccino e al sospetto che alcuni casi di autismo siano dei disordini dei meccanismi di infiammazione a livello cerebrale. 
I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono un gruppo di disturbi dello sviluppo neurologico che sono in continuo aumento dal 1980 in tutto il mondo industrializzato. Anche se le cause esatte di ASD sono ancora da chiarire, sono stati identificati diversi fattori che contribuiscono alla patologia. Questi includono disfunzioni dell’equilibrio redox, effetti dello stress ossidativo nel periodo prenatale e durante lo sviluppo cerebrale, disfunzione mitocondriale, disregolazione immunitaria, tendenza all’infiammazione neurale centrale e periferica, alterazioni del microbioma, e una serie di variabili ambientali che possono interagire con e / o innescare i suddetti processi fisiopatologici (Liu et al., 2016).

Vi sono molte evidenze di un ruolo centrale per la disregolazione immunitaria e neuroimmunitaria (Estes and McAllister, 2015). Diversi geni di rischio per ASD codificano componenti del sistema immunitario e molti fattori di rischio materni - tra cui l'autoimmunità, infezioni e anticorpi reattivi fetali - sono associati con ASD. Diverse vie di segnalazione e regolazione come le citochine e il maggiore complesso di istocompatibilità sono stati identificati come meccanismi di abnorme attivazione immune. Presi nel loro insieme, questi risultati indicano che il sistema immunitario è un punto di convergenza per molteplici fattori di rischio genetici e ambientali. Inoltre, segni di perdita della tolleranza immunitaria, per esempio allergie, reazione eccessiva ai vaccini / infezioni e malattie autoimmuni non diagnosticate sembravano essere più comunemente presenti nei soggetti con diagnosi di ASD (Ruggeri et al., 2014). È anche stato dimostrato che l’ipersensibilità al thimerosal, adiuvante contenuto nei vaccini, è molto più frequente nei bambini autistici che non in quelli non autistici (Sharpe et al., 2013). Sono osservazioni che indicano una possibilità che in un certo sottogruppo di bambini autistici, soprattutto se affetti contemporaneamente da alterazioni gastrointestinali, la somministrazione di vaccini possa aver indotto o peggiorato i sintomi.

Molti bambini autistici hanno elevati livelli di autoanticorpi verso la proteina di base della mielina del cervello e elevati livelli di anticorpi contro il virus del vaccino per morbillo-parotite-rosolia (MMR). Il morbillo può essere etiologicamente legato all'autismo perché gli anticorpi anti-morbillo sono correlati positivamente agli autoanticorpi del cervello (un marker autoimmune) e tali anticorpi sono caratteristiche salienti della patologia autoimmune nell'autismo. I bambini autistici hanno anche mostrato elevati livelli di proteine di fase acuta - un marker di infiammazione sistemica.(Singh, 2009)

La maggioranza dei soggetti ASD ha dimostrato elevati livelli serici di anticorpi per caseina, albume e tuorlo d'uovo e arachidi.(Esparham et al., 2015) Molti soggetti hanno mostrato polimorfismo del sistema del glutatione e della superossido dismutasi, importanti sistemi di difesa dai radicali tossici dell’ossigeno. La maggior parte dei bambini ha un rapporto elevato tra rame e zinco, nonché livelli anormali di vitamina D, acidi grassi essenziali e manganese. Perciò fattori nutrizionali, ambientali e immunologici potrebbero svolgere un ruolo significativo nella patogenesi della malattia. Tuttavia, allo stato attuale delle conoscenze, queste scoperte possono in qualche modo giustificare una plausibilità e la preoccupazione che invoca il principio di precauzione, ma vanno approfondite con adeguate analisi per sottogruppi, sia da parte di chi nega qualsiasi possibile ruolo dei vaccini, sia per chi lo sostiene: sarebbe scorretto considerare come certe delle convinzioni maturate per studi non sufficientemente dimostrativi. Ciò che emerge chiaramente dalla letteratura è che non esiste un solo marker dell’autismo, né esiste una sola causa, e ovviamente neppure la vaccinazione. Ciò non può non spingere verso una maggiore ricerca dei fattori di rischio e fattori eziologici per sottogruppi di pazienti affetti da queste patologie la cui prevalenza è in notevole aumento.

L'esposizione a metalli, in particolare all’etilmercurio dell’antisettico thimerosal, è stato studiato in relazione all’autismo. A causa della plausibilità biologica che il thimerosal possa comportare un danno neurotossico, la Food and Drug Administration ha suggerito la rimozione, o riduzione, thimerosal nei vaccini a partire dal 2001(Kalkbrenner et al., 2014). Attualmente, i soli vaccini contenenti thimerosal in dosi superiori a semplici tracce sono alcuni vaccini multidose contro l'influenza (il vaccino MPR non contiene thimerosal). Su sei studi che soddisfacevano i criteri di inclusione, quattro indicavano che non c’era associazione tra mercurio e autismo, due invece erano più possibilisti. Gli autori soppesano le varie prove e tendono ad escludere una relazione causale, però così scrivono: “Concludere che un fattore come thimerosal non è causativo di autismo tramite studi epidemiologici è difficile perché richiede di escludere dei “bias” che possono artificialmente attenuare tale associazione. Per esempio, in uno studio della California, si è ipotizzato che tutti i bambini che hanno ricevuto immunoglobuline anti-Rh hanno avuto un’esposizione al thimerosal, anche se solo il 50% delle formulazioni di mercato contenevano thimerosal. Questa situazione potrebbe aver portato a sottostimare il rischio”. Quindi vi è un generale consenso per la mancanza di un effetto causale del mercurio, ma non tale da escluderlo totalmente.

Un attento riesame dei casi di ASD rivela una serie di eventi che aderiscono ad un meccanismo di immunoeccitotossicità. Questo meccanismo spiega il legame tra la vaccinazione eccessiva, uso di alluminio e mercurio come coadiuvanti, allergie alimentari, disbiosi intestinale, e forse fattori genetici che rendono più suscettibile il cervello in via di sviluppo. È stato dimostrato che una attivazione cronica della microglia è presente nel cervello di soggetti autistici dai 5 ai 44 anni di età. Una considerevole quantità di prove, sia sperimentali che cliniche, indica che la ripetuta attivazione della microglia può provocare un danno neurotossico correlato a squilibri dei livelli di glutammato e al rilascio di citochine.(Blaylock, 2008).

Ad ulteriore conferma del ruolo del disequilibrio immunologico, una recente pubblicazione su JAMA solleva un sospetto che la vaccinazione anti-influenzale della madre nel primo trimestre di gravidanza possa essere associata ad un aumento di rischio di ASD nel figlio (Zerbo et al., 2017) e chiede ulteriori ricerche a conferma di tale osservazione.

Epidemiologia degli effetti avversi, questione non chiusa

Nonostante tali possibilità che porterebbero ad implicare una plausibilità biologica, i dati epidemiologici riportati dalla maggior parte dei lavori sembrano escludere che l’autismo sia “dovuto” alla vaccinazione contro il morbillo. Inoltre, il mercurio (una delle sostanze sospettte di danno neurotossico) è stato ormai eliminato dalla formulazione dei vaccini contro il morbillo. Non si può però escludere che altre componenti ora usate come adiuvanti (es. alluminio) possano operare un danno, anche perché il semplice inquinamento ambientale sembra essere implicato in modo statisticamente significativo.

Che l’autismo possa essere causato da sostanze inquinanti (a prescindere dal vaccino) è un dato quasi sicuro (von Ehrenstein et al., 2014,Kalkbrenner et al., 2014), ed è certo che l’esposizione ad adiuvanti contenuti nei vaccini (soprattutto alluminio) correli con l’aumento di casi di autismo (Nevison, 2014), ma ciò non stabilisce una relazione causale. Esiste un lavoro che riporta una notevole associazione tra la prevalenza dell’autismo e la frequenza di vaccinazioni (tutte le vaccinazioni, non solo MPR)(DeLong, 2011). Anche se tale lavoro dichiara esplicitamente di non stabilire una “relazione causale”, è interessante perché discute le ragioni per le quali le precedenti ricerche che escludono tale associazione potrebbero essere state incapaci di trovarla.

La review Cochrane del 2012 (Demicheli et al., 2012) ha compreso 64 studi che coinvolgono in tutto circa 14,7 milioni i bambini fatti per valutare l'efficacia e la sicurezza del vaccino MPR. Le conclusioni sono letteralmente le seguenti “The design and reporting of safety outcomes in MMR vaccine studies, both pre- and post-marketing, are largely inadequate. The evidence of adverse events following immunization with the MMR (MPR in italiano, ndr) vaccine cannot be separated from its role in preventing the target diseases”. Quindi la questione dell’innocuità del MPR non è ancora chiusa. Se si tratta di un fenomeno raro, esso può sfuggire facilmente all’analisi statistica. Pertanto, non si può escludere con certezza che in sottogruppi di soggetti con autismo, probabilmente con associati disturbi gastrointestinali, la vaccinazione possa aver contribuito alla comparsa o al peggioramento della malattia.

Nel 2014 è uscito un nuovo lavoro sull’argomento vaccini-autismo, che ha riesaminato i dati di un precedente studio caso-controllo (che aveva escluso l’associazione vaccini-autismo) e ha scoperto un aumento statisticamente significativo dei casi di autismo in particolare tra i maschi afro-americani che hanno ricevuto il primo MPR prima di 36 mesi di età.(Hooker, 2014). Tale lavoro è stato in seguito “ritirato” dalla stessa rivista, circa 20 giorni dopo la sua pubblicazione. La serie di articoli che pongono dubbi sulle vaccinazioni, pubblicati e poi ritirati dallo stesso giornale, si allunga! Certo questo andazzo non faciliterà la pubblicazione di altri articoli critici.

Che la questione non sia ancora chiusa è dimostrato anche dal fatto che negli USA è stata appena istituita una commissione d’inchiesta governativa su tutta la questione della sicurezza dei vaccini e in particolare dell’autismo. Curiosamente, gran parte dei quotidiani online italiani, anziché rallegrarsi dell’approfondimento delle ricerche e dell’inchiesta, si sono scandalizzati per tale decisione. Su “Repubblica.it” dell’11 gennaio 2017 il presidente della commissione (Robert Kennedy junior) è presentato come un “crociato” e Alberto Flores d’Arcais scrive “Robert F. Kennedy Jr. è noto (oltre che per il nome che porta) anche come attivista sull’ambiente, per il suo programma radio (Ring of Fire) e per diversi libri per bambini che ha scritto. Negli ultimi tempi si è però concentrato sulla questione dei vaccini, nella (sua) convinzione, contro ogni logica scientifica, che siano collegati all’autismo”. Il giornalista che scrive è laureato in filosofia ed è stato corrispondente dagli Stati Uniti, ed ha quindi le (sue) ragioni per criticare il neo presidente, ma non risulta sia tanto esperto di medicina da valutare quanto il collegamento tra autismo e vaccini segua una “logica scientifica”. La citazione comunque serviva per far capire il clima ancora surriscaldato su tale questione. E ciò non sembra giovare alla ricerca delle evidenze.

Bibliografia

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